โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี จัดตั้งขึ้นตามโครงการพิเศษ (โครงการจัดตั้งโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทรบรมราชชนนี) ของกรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ (ปัจจุบันคือสำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน กระทรวงศึกษาธิการ) เพื่อเป็นการเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี ที่ทรงมีพระมหากรุณาธิคุณต่อการศึกษาของชาติ กระทรวงศึกษาธิการ จึงเห็นชอบให้จัดตั้งโรงเรียนขึ้นเขตการศึกษาละ 1 แห่ง โดยประกาศจัดตั้งขึ้นเมื่อปี พ.ศ.2539 ชุดแรก จำนวน 4 เขตการศึกษา คือ เขตการศึกษาที่ 3 , 5, 10 และ 12 โดยในเขตการศึกษา 5 จัดตั้งขึ้นที่จังหวัดกาญจนบุรี เมื่อวันที่ 25 พฤษภาคม 2539 ใช้ชื่อในครั้งแรกก่อตั้งว่าโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี และต่อมาได้รับพระมหากรุณาธิคุณ อันสูงสุด จากพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว รัชกาลปัจจุบัน ได้พระราชทานชื่อโรงเรียนที่จัดขึ้นใหม่ว่า “โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี” เมื่อวันที่ 18 สิงหาคม 2539 ที่ดินที่ก่อสร้างโรงเรียนได้รับความอนุเคราะห์จากกรมธนารักษ์ ให้ใช้ที่ดินราชพัสดุหมายเลขทะเบียนที่ กจ.555 ตำบลท่าล้อ อำเภอท่าม่วง จังหวัดกาญจนบุรี จำนวน 90 ไร่ ตามหนังสืออนุญาตให้ใช้ที่ราชพัสดุ สารบัญลำดับที่ 0771-010-10 เมื่อวันที่ 9 มกราคม พ.ศ.2541
กรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ มีเป้าหมายที่จะให้โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติ ฯ เป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาขนาดใหญ่ ประเภทประจำและไป-กลับ มีแผนชั้นเรียนเต็มรูปแบบ 48 ห้องเรียน รับนักเรียนเรียนดีและหรือมีความสามารถพิเศษในเขตการศึกษา 5 เข้ามาเรียนประจำไม่น้อยกว่าร้อยละ 25 ของนักเรียนที่รับได้ และอีกร้อยละ 75 รับนักเรียนประเภทไป-กลับ โดยจัดให้เป็นโรงเรียนที่มีลักษณะสมบูรณ์มีความพร้อมด้านอาคารเรียน อาคารประกอบ ตลอดจนวัสดุอุปกรณ์ต่าง ๆ เพื่อให้เป็นโรงเรียนที่มีความสามารถจัดการเรียนการสอนให้นักเรียนมีความรู้ มีความประพฤติเป็นที่พึงประสงค์ของสังคม เป็นผู้ที่มีคุณธรรม และสามารถดำรงชีวิตอยู่ในสังคมได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในวันที่ 25 กรกฎาคม 2539 กรมสามัญศึกษา มีคำสั่งย้ายและแต่งตั้งให้นายสำเนา โพธิ์ทอง (ผู้ช่วยผู้อำนวยการโรงเรียนท่าเรือพิทยาคม รักษาการในตำแหน่งครูใหญ่โรงเรียนไทรโยคน้อยวิทยา) ปฏิบัติหน้าที่ผู้บริหารโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี และในปีการศึกษานี้ โรงเรียนได้รับจัดสรรงบประมาณ ปีงบประมาณ 2539 (ผูกพันงบประมาณปี 2540, 2541) เป็นจำนวน 106,400,000 บาท เป็นค่าก่อสร้างอาคารเรียนและอาคารประกอบ ดังนี้
1. อาคารเรียนแบบพิเศษ 3 ชั้น ขนาด 48 ห้อง 1 หลัง
2. อาคารหอประชุมพร้อมโรงอาหาร 1 หลัง
3. อาคารโรงฝึกงานแบบพิเศษ 8 หน่วย 3 หลัง
4. อาคารหอนอนนักเรียนชาย – หญิง 2 หลัง
5. บ้านพักครู 203/37 4 หลัง
6. บ้านพักครูแบบมาตรฐาน 207 1 หลัง
7. บ้านพักภารโรง /32 1 หลัง
ปีงบประมาณ 2539 ซึ่งเป็นปีแรกที่มีการก่อสร้าง โรงเรียนมีบุคลากรในโรงเรียนเพียง 1 คน คือผู้บริหารโรงเรียน และกรมสามัญศึกษา ได้จัดสรรงบประมาณค่าครุภัณฑ์และสิ่งก่อสร้าง หมวดครุภัณฑ์ จำนวน 1,791,200 บาท ให้โรงเรียน แต่โรงเรียนไม่สามารถดำเนินการได้ จึงได้รับความอนุเคราะห์บุคลากรจากสำนักงานสามัญศึกษาจังหวัดกาญจนบุรี ให้มาช่วยดำเนินงานการตามระเบียบสำนักนายกรัฐมนตรีว่าด้วยการพัสดุ และได้นำครุภัณฑ์ทั้งหมดที่มีการลงทะเบียนถูกต้อง ฝากไว้ที่โรงเรียนวิสุทธรังษี จังหวัดกาญจนบุรี เนื่องจากโรงเรียนยังไม่มีอาคารสถานที่ในการเก็บครุภัณฑ์
ในส่วนการก่อสร้าง ที่ผู้บริหารโรงเรียนได้รับคำสั่งให้เป็นคณะกรรมการตรวจการจ้าง การเบิกจ่ายเงินในงวดที่ 1 ของสัญญา 264/39 นั้น สำนักงานสามัญศึกษา จังหวัดกาญจนบุรี ดำเนินการให้ และในปีงบประมาณ 2540 กรมสามัญศึกษาจัดสรรงบประมาณหมวดค่าครุภัณฑ์และสิ่งก่อสร้าง 6,714,600 บาท จำนวน 10 รายการ และหมวดครุภัณฑ์ จำนวน 854,700 บาท ดังนี้
1. อาคารโรงครัว 1 หลัง
2. บ้านพักครูแบบแฟลต 8 หน่วย 1 หลัง
3. บ้านพักภารโรง/32 จำนวน 2 หลัง
4. ป้ายชื่อโรงเรียนพร้อมรั้วยาว 180 เมตร
5. เสาธงสำหรับโรงเรียนมัธยมศึกษา 1 เสา
6. สนามบาสเกตบอลและ FBA 1 สนาม
7. วางท่อระบายประปาภายในโรงเรียนและปรับปรุงบริเวณโรงเรียน
8. หอน้ำประปา
9. ถังเก็บน้ำฝน
10. ถนนคอนกรีตภายใน
ปีการศึกษา 2540 กรมสามัญศึกษา ได้มีคำสั่งย้ายและแต่งตั้งข้าราชการครูมาช่วยราชการ เป็นการประจำที่โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี จำนวน 3 ราย บรรจุใหม่อัตราและตำแหน่งนักการภารโรงให้ 1 อัตรา บุคลากรในปีการศึกษา 2540 มีจำนวน 5 อัตรา มีนักการ ภารโรง 1 อัตรา โรงเรียนจึงได้มีการก่อสร้างอาคารสำนักงานชั่วคราว 1 หลัง 1 ห้องเพื่อใช้สถานที่ดำเนินกิจการของโรงเรียน ในเรื่องการดำเนินการก่อสร้าง และครุภัณฑ์ ปีงบประมาณ 2540 โรงเรียนได้รับความอนุเคราะห์บุคลากรจากสำนักงานสามัญศึกษาจังหวัดกาญจนบุรี โรงเรียนวิสุทธรังษี วิทยาลัยเทคนิคกาญจนบุรี เข้ามามีส่วนร่วมดำเนินการประกวดราคาสิ่งก่อสร้าง และเป็นประธานกรรมการตรวจการจ้าง การดำเนินงานก่อสร้างจึงดำเนินต่อไปจนเสร็จสมบูรณ์ และในปีการศึกษา 2540 นี้ กรมสามัญศึกษา อนุมัติให้โรงเรียนชะลอการรับนักเรียนเนื่องจากพื้นที่ส่วนใหญ่อยู่ระหว่างการดำเนินการก่อสร้าง ส่วนการบริหาร งานทุกประเภท โรงเรียนได้จัดทำแผนปฏิบัติการและแผนปฏิบัติงานของโรงเรียน สนองตามโครงการพระราชดำริ ในกลุ่มโรงเรียนโครงการเฉลิมพระเกียติฯ
ปีการศึกษา 2541 กรมสามัญศึกษา อนุมัติให้เปิดรับนักเรียนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 ประเภทไป-กลับ แบบสหศึกษา จำนวน 2 ห้องเรียน จำนวน 80 คน โรงเรียนใช้วิธีการรับนักเรียน 3 วิธี ดังนี้
1. รับนักเรียนเรียนดี หรือมีความสามารถพิเศษ (โควตา) ตามโครงการจัดตั้งโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี เนื่องจากการก่อสร้างยังไม่แล้วเสร็จโดยเฉพาะในจังหวัด กาญจนบุรี ร้อยละ 25 จำนวน 20 คน
2. รับนักเรียนเรียนดีโควตาจังหวัดในเขตพื้นที่การศึกษาเขต 5 ประกอบด้วยจังหวัดราชบุรี สุพรรณบุรี สมุทรสงคราม เพชรบุรี และประจวบคีรีขันธ์ แต่ยังไม่ได้ดำเนินการรับนักเรียนเนื่องจากการก่อสร้างยังไม่แล้วเสร็จ
3. รับตามประกาศของกรมสามัญศึกษา ร้อยละ 75 จำนวน 60 คน แบ่งได้ดังนี้
3.1 รับนักเรียนในเขตพื้นที่บริการ โดยจับฉลาก จำนวน 48 คน
3.2 รับนักเรียนทั่วไป โดยการสอบคัดเลือก จำนวน 12 คน
วันที่ 7 มีนาคม 2547 จัดให้มีพิธีวางศิลาฤกษ์แท่นประดิษฐานพระราชานุสาวรีย์สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี (สมเด็จย่า) โดยนายสนธิ เตชานนท์ รองผู้ว่าราชการจังหวัดกาญจนบุรี เป็นประธานในพิธี และในเดือนตุลาคม 2547 สำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน กระทรวงศึกษาธิการ มีคำสั่งย้ายและแต่งตั้งให้นายสมหมาย ปราบสุธา ผู้อำนวยการโรงเรียนด่านมะขามเตี้ยวิทยาคม มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี
ปีการศึกษา 2549 ได้จัดให้มีพิธีเททองหล่อพระรูปสมเด็จย่า เมื่อวันที่ 11 มิถุนายน 2549 ณ โรงหล่อตำบลทัพหลวง อ.เมือง จ.นครปฐม โดยนายโสพิศ พุธรักษ์ เป็นประติมากร และเมื่อวันที่ 11 พฤศจิกายน 2549 ได้อัญเชิญพระรูปสมเด็จย่า จากโรงหล่อ มาประดิษฐาน ณ โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี
โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี ได้รับการพัฒนาให้เจริญก้าวหน้ามาเป็นลำดับ จนกระทั่งเมื่อวันที่ 27 มกราคม 2554 สำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 8 ได้มีคำสั่งย้ายและแต่งตั้งให้นายโอภาส เจริญเชื้อ ผู้อำนวยการโรงเรียนไทรโยคมณีกาญจน์วิทยา มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ กาญจนบุรี
ปีการศึกษา 2554 จัดตั้งวงโยธวาทิตของโรงเรียน จัดตั้งธนาคารหลานย่า (Grandchildren’s Somdejya Bank : GYB) ปรับปรุงห้องเฉลิมพระเกียรติฯสมเด็จย่า ปรับปรุงห้องสมุด โรงอาหาร ฯลฯ
วันอังคารที่ 16 สิงหาคม 2554 สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จ พระราชดำเนินทรงเปิดพระราชานุสาวรีย์สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี พระราชทานเข็มพระนามา ภิไธยย่อ สธ. แก่ผู้มีอุปการคุณ เสด็จพระราชดำเนินทรงปลูกต้นสาละ เสด็จเยี่ยมชมห้องสมุด ทรงฉาย พระรูปร่วมกับคณะครูและบุคลากรทางการศึกษา ทรงลงพระนามาภิไธยในสุดเยี่ยม ประทับพักพระราชอิริยาบถ และเสวยพระกระยาหารร่วมกับผู้อำนวยการโรงเรียนและข้าราชการชั้นผู้ใหญ่ นับเป็นสิริสวัสดิ์พิพัฒน์มงคลแก่คณะครู นักเรียน และชุมชนอย่างหาที่สุดมิได้
ปีการศึกษา 2555 ได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงรับโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ ทั้ง 12 โรงเรียนไว้ในพระราชูปถัมภ์ ตั้งแต่วันที่ 6 สิงหาคม 2555
